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| 2019/03/09 台灣婦產科醫學會年會產科特別演講，馬偕婦產科前後輩於演講前合影 (由左至右：楊子逸、吳佩臻、楊世瑜、張東曜、洪芳宇、林珍如、林丹薇、簡宏如) |
日期：2019年3月13日
文：張東曜醫師
北榮王鵬惠醫師說動我接了一場今年(2019)台灣婦產科醫學會年會在台南的特別演講，講題由我自選。我選了Contingent First Trimester Screening of Trisomy 21 - Updates，意思是『二段式第一孕期唐氏症篩檢 - 新知與回顧』。藉由文獻回顧來回答大家臨床上遇到的困擾和迷思。
以下是重點整理：
先設定台灣一年有20萬的新生兒、羊膜穿剌相關流產率1/1,000、唐氏症發生率1/800、全台灣一年有250名唐氏症胎兒。
目前在台灣，主要的唐氏症篩檢工具有，(1)第一孕期唐氏症篩檢(或稱早唐、NT、Combined Test、或組合式第一孕期唐氏症篩檢)、(2)非侵入性唐氏症篩檢(NIPT)、(3)母血四指標唐氏症篩檢(四指標)、(4)羊膜穿剌(或絨毛膜穿剌，算是最終的診斷)。
第一招，早唐。早唐的基本型是孕婦年齡、胎兒頸部透明帶、和血清篩檢(beta-hCG、PAPP-A)。根據英國胎兒醫學基金會2017年發表的一篇前瞻性的研究証實，早唐的基本型即可以4%的篩檢陽性率，篩檢出90%的唐氏症胎兒。我們也可以在基本型再加上其它的超音波指標(如胎兒鼻骨、三尖瓣回流、靜脈導管等)、或其它的抽血指標(如AFP、PlGF等)，進一步加強早唐的篩檢能力，但也會進一步增加早唐篩檢的成本。如果全台灣都做早唐的基本型，花費是4億4千萬元。
第二招，NIPT。根據2017年英國胎兒醫學基金會的統合分析，NIPT對唐氏症的敏感度是99.7%，偽陽性率是0.04%。單就唐氏篩檢，拿NIPT和早唐PK，當然是NIPT完勝。只是，事情並沒有那麼美好。如果全台灣都做NIPT：第一，花費是48億元，要多花43億6千萬元，來提昇9.7%的敏感度(跟全國都做早唐相比，由90%向上提升，等於多篩檢出24個唐氏症和減少10個流產)；第二，有些明明是第一孕期超音波可以先發現的異常，卻因此遺漏，錯失了早期診斷、甚至早期治療的先機。如果這些異常可以先用超音波發現，這些孕婦應該直接選擇羊膜穿剌，而不是NIPT，因為她們需要的是診斷，而不是篩檢。
第三招，四指標。四指標篩檢唐氏症的敏感度約80%，偽陽性率約5%，適用時機是16-20週。四指標是獨立的抽血檢查，不先做超音波篩檢，因此，它的缺點跟NIPT一樣，而且效能遠不及早唐及NIPT。因此，它未來的定位應在錯過早唐且不考慮NIPT的孕婦。當NIPT更普及且價錢更低，或早唐更普及後，四指標可能就不會存在。如果全台灣都做四指標，花費是4億4千萬元。
第四招，羊膜穿剌。在台灣，早唐和羊膜穿剌的費用，其實都是血淚價。故事很長，民眾不會有興趣，但導正這個費用，同是專業人員的你我都有責任，也只有這樣，這個專業才會有年輕人願意進來，當成一輩子的事業。羊膜穿剌的定位是診斷，如果全台灣都做羊膜穿剌，也就是說直接全面做診斷，目前的花費是16億元。
從全面早唐(敏感度90%)到全面羊膜穿剌(敏感度100%)，整體費用從4億4仟萬增加到16億。如果我們選擇NIPT(敏感度99.7%)，整體費用則要爆增到48億。因此，合理的整體費用，應該介於4億4仟萬到16億之間。或者說，把NIPT整合到唐氏症篩檢流程中的合理整體費用，應該是介於全面早唐和全面羊膜穿剌的整體費用之間。
如果現有早唐和羊膜穿剌的定價不改變，方法有二，第一，NIPT全面降價，第二，先選擇高危險群，再做NIPT。如果可以修正現有定價到先進國家的水準，則早唐和羊膜穿剌的費用都應該增加。現有NIPT由於價格很高，只有大約15-20%的孕婦買單，而這些孕婦可能只是經濟狀況較佳，並不見得就是唐氏症的高危險群，也就是說，NIPT目前對整體唐氏症篩檢的貢獻度也不過15-20%，這並不是很有效率的做法。
48億到底有多少，我Google了一下，以下數據給大家參考：2019屏東燈會預算5億元、2018台中花博88億元、2010台北花博135億元、雄風三型飛彈一顆1億元、F22猛禽戰機一台45億元。
那為什麼不所有的人直接抽羊水就好？為什麼要先做唐氏症篩檢？這是因為抽羊水做染色體檢查雖然是診斷，但是因為有侵襲性，所以有流產的風險。在產前診斷發展的初期，當時數據顯示，侵襲性檢查可能增加1/200到1/100的流產風險，而唐氏症的發生率一般在1/800左右。如果全面抽羊水，可能發生流產數大於唐氏症診斷數的結果，得不償失。因此，先做唐氏症篩檢找出高危險群再抽羊水，比較有效率。
不過，侵襲性檢查可能增加的流產風險真的是1/200到1/100嗎？根據英國2017年的統合研究(meta-analysis)顯示，羊膜穿剌大約增加0.11%流產的風險(即約1/1,000)，絨毛膜穿剌大約增加0.22%流產的風險，而該文作者認為這些風險也不能完全歸疚於侵入性檢查本身，反而可能跟該次懷孕自身的情況有關；而丹麥根據全國數據於2018年發表的論文顯示，羊膜穿剌的風險極低，甚至可能不會增加流產的風險。風險的降低可能是技術進步和業務集中的結果。熟能生巧，自古皆然。因此，迭有學者主張這類侵襲性檢查應專業化，用集中業務、教育訓練、品質管理等方法，保持穩定的水準。
2014年時，英國胎兒醫學基金會的Nicolaides教授提出了Contingent First Trimester Screening of Trisomy 21的主張(二段式第一孕期唐氏症篩檢)，意即先做早唐，再根據早唐的風險，分為高、中、低危險群，高危險群直接羊膜穿剌，中危險群先做NIPT，再決定要不要羊膜穿剌，低危險群則不再篩檢。如果把高、中危險群視為篩檢陽性，其實就是增加早唐篩檢陽性的百分比(把篩檢陽性的風險臨界值降低)，風險最高的那一群直接做羊膜穿剌，次高的這一群，則先做NIPT再決定要不要羊膜穿剌。
這個方法的第一步是先拉高早唐的篩檢陽性率(敏感度自然會增加)，第二步再用NIPT增加篩檢的特異性(偽陽性自然會減少)，而達到提高敏感度，同時減少偽陽性的目的，也就是說，比早唐篩檢出更多的唐氏症，但是所需要的羊膜穿剌數反而更為減少。
若真是如此，這不是太棒了嗎？根據2016年時Nicolaides教授報告的二段式第一孕期唐氏症篩檢的實際應用結果發現，篩檢結果並不完全照著數學模型的預測來走，因為家長的決定並不完全是根據數學，而是有自己的偏好。不過，我們醫師做產前諮詢，不就是該儘可能提供數據讓家長自己做決定嗎？因此，Nicolaides教授提出的數學模型，應該是我們諮詢時可以使用的好工具。
至於高、中、低危險群如何定義？根據現有文獻，高危險群可以考慮訂在1/100。如果風險高於1/100，則建議直接做羊膜穿剌。理由是，非典型的染色體異常(atypical chromosomal abnormalities)，有90.2%於基本型的早唐篩檢風險會大於1/100，或超音波可見有結構的異常、或早唐抽血值任一小於中位數的0.2倍(<0.2MoM)。中、低危險群的臨界值則較難定義，端看我們要把唐氏症篩檢的敏感度設定在多少，就可以換算出篩檢陽性率和所對應的風險值。
如果能將羊膜穿剌專業化，集中給經過特別訓練的醫師執行，應該可以極小化羊膜穿剌的風險，甚至做到如丹麥的情形一樣，一點也沒有增加流產的風險。如此一來，不實施全面羊膜穿剌的理由，不再是流產率，而是整體費用。如果全面羊膜穿剌的整體費用也能合理控制，那麼早唐和NIPT應該繼續存在的理由何在？
就NIPT而言，從目前根據母血中胎兒DNA片斷的NIPT，提升到根據母血中整個胎兒細胞的NIPT，也許是未來的方向。但就早唐而言，從第一孕期胎兒超音波篩檢的角度來看，其實早唐中的胎兒頸部透明帶不過是第一孕期胎兒超音波眾多的測量值和切面之一，只是因為和唐氏症相關的數學模型被研究地非常透徹，所以變成最出名、最重要的測量值之一。它不僅僅和唐氏症相關，也和先天性心臟病、重大胎兒異常、或其它遺傳疾病相關。因此，即便全面實施羊膜穿剌，第一孕期胎兒超音波的角色也不會消失，反而會更為重要，因為專業的第一孕期超音波會成為導引孕程管理和規劃的重要根據。
舉例來說，胎兒頸部透明帶的測量和品管仍會保有非常重要的角色，因為同一個切面有非常多的重要指標，比如說胎兒鼻骨(nasal bone)、胎兒顱內透明帶(intra-cranial translucency)。完整的胎兒結構篩檢，也可能在這個時候完成，和第二孕期(22週前後)的胎兒結構篩檢比較起來，已有非常好的敏感度，例如22週可見的異常，此時已可診斷約七成，重大先天性心臟病甚至可以達到九成。此外，新發展的第一孕期子癲前症篩檢，也是結合超音波和抽血的參數，可以有效降低子癲前症對孕婦和胎兒的風險。因此，第一孕期胎兒超音波絕對不是只有胎兒頸部透明帶而已。放棄第一孕期胎兒超音波，等於放棄早期診斷和早期治療的先機。
只是在實務上，胎兒頸部透明帶以近11週時測量為宜，因為技術上較容易，對唐氏症篩檢的敏感度也較高，而完整的結構篩檢則以近14週時為宜，也是因為技術上較容易，對異常的敏感度較高。因此，第一孕期胎兒超音波可以分成兩次施行，以達到最好的效果。
從第一孕期胎兒超音波的發展歷史來看，因為胎兒頸部透明帶的測量值被用於第一孕期唐氏症篩檢，而大量增加了第一孕期超音波的業務，從而累積並發展出第一孕期結構篩檢的臨床準則。國際婦產科超音波醫學會(ISUOG)在其2017年新修訂的共識上主張NIPT應與其它唐氏症篩檢工具整合，如超音波，且無論孕婦是否要選擇NIPT，都應該提供第一孕期胎兒超音波的選擇。ISUOG的共識可以提供主張以NIPT取代早唐，並於中期22週再做胎兒結構篩檢的同道一個反思的參考。
總結：
- NIPT應整合至現行臨床篩檢中，而非獨立的委外項目，且諮詢是醫師的責任。
- NIPT應報告風險數據，以利後續諮詢。
- 整合Combined test和NIPT為Contingent First Trimester Screening是一個可以嘗試的方向。
- 羊膜穿剌及絨毛膜穿剌的流產風險，應重新評價，並使用最新的數據諮詢。
- 第一孕期篩檢是早期篩檢、早期診斷的良機，應全面推廣、集中業務、專業分工。
- 信任專業，任何事都是熟能生巧。胎兒醫學是專業，無論是遺傳診斷或是超音波診斷，請找天天做這個的醫師和技術團隊，他們是您和原產檢醫師的堅強後盾。
- 先做第一孕期超音波，而且做完早唐、子癲前症篩檢、和胎兒結構篩檢後，再決定是要直接做羊膜穿剌、NIPT、或是中期再複檢。3-4%的胎兒可能有或大或小的結構異常，這些異常有機會在第一孕期就發現，請不要錯失早期診斷、早期治療的機會。
- NIPT是篩檢，不是診斷，最終的診斷要靠羊膜穿剌。有越完整的胎兒超音波報告，負責遺傳診斷的醫師，就有越充份的資訊幫您選擇遺傳診斷的方法。
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